Tirzepatida o semaglutida: la única comparación directa que existe

El resto de la clase GLP-1 se compara a ojo: se toma la cifra de un ensayo, la de otro y se restan. Tirzepatida y semaglutida son la excepción. Un ensayo aleatorizado las puso frente a frente, en la misma población y durante el mismo tiempo, y eso convierte esta pregunta —la única de la clase que tiene una respuesta sólida— en algo que se puede contestar sin hacer aritmética entre estudios distintos. Lo que sigue es qué respondió ese ensayo, con qué precisión y qué dejó fuera.

Por qué una comparación directa vale más que dos ensayos separados

La forma habitual de comparar dos moléculas es yuxtaponer sus resultados. La molécula A obtuvo un 20 % en su ensayo, la B un 15 % en el suyo, luego A supera a B en cinco puntos. La resta es correcta; la conclusión, no. Para el resto de la clase es lo único que hay, y por eso la tabla que reúne las cifras de las cinco moléculas lleva ese aviso encima.

Dos ensayos distintos difieren en todo lo que mueve el resultado: criterios de inclusión, peso e IMC de partida, duración, acompañamiento dietético, tasa de abandono y el estimando con el que se analizan los datos. Ese último detalle cambia la cifra: un mismo ensayo publica números distintos según cuente a todos los asignados —abandonos incluidos— o solo a quienes completaron el tratamiento previsto.

La aleatorización directa elimina esas variables de golpe. Mismos criterios, mismo calendario, mismo protocolo, y el azar decidiendo quién va a cada brazo. La diferencia que queda es atribuible al tratamiento con mucha más confianza, y es por eso que la jerarquía descrita en cómo leer un estudio antes de creerlo sitúa el ensayo comparativo por encima de la comparación entre estudios.

Y es raro. Dentro de la clase GLP-1, con sus mono, dual y triple agonistas, casi todas las moléculas solo se han medido contra placebo. Retatrutida no tiene ninguna comparación directa publicada: el único cabeza a cabeza frente a tirzepatida en obesidad, TRIUMPH-5, tiene finalización primaria estimada en noviembre de 2026 y todavía no ha cargado resultados. Tirzepatida y semaglutida son hoy la única pareja de la clase con un ensayo que las enfrenta.

Qué diseñó el ensayo y a quién incluyó

SURMOUNT-5 (registro NCT05822830) es un ensayo fase 3b, aleatorizado y abierto, financiado por Eli Lilly, fabricante de tirzepatida. Ese dato no invalida nada, pero forma parte de la lectura.

Aleatorizó a 751 personas: 375 al brazo de tirzepatida y 376 al de semaglutida, con 72 semanas de tratamiento. La población eran adultos con IMC ≥30, o ≥27 con al menos una comorbilidad relacionada con el peso. La diabetes tipo 2 era criterio de exclusión, y eso acota de entrada a quién se aplica el resultado.

Los esquemas del protocolo —esquemas de ensayo, no pautas de uso— escalaban cada molécula hasta su dosis máxima o hasta la máxima tolerada por cada participante: tirzepatida hasta 15 mg semanales, con 10 o 15 mg como máxima tolerada; semaglutida hasta 2,4 mg semanales, con 1,7 o 2,4 mg como máxima tolerada. Es decir, ambas se llevaron al techo de su propio rango.

Que el ensayo fuera abierto significa que participantes e investigadores sabían qué recibía cada uno. No hubo enmascaramiento ni placebo, y eso tiene un coste que se paga en el capítulo de limitaciones.

Los resultados, con sus intervalos de confianza

El desenlace principal era el cambio porcentual medio del peso corporal a las 72 semanas. Tirzepatida: −20,2 % (IC95 % −21,4 a −19,1). Semaglutida: −13,7 % (IC95 % −14,9 a −12,6). P<0,001.

El intervalo de confianza al 95 % es el rango de valores compatibles con los datos observados; cuanto más estrecho, más precisa es la estimación. Aquí los dos intervalos no se solapan en ningún punto. La diferencia entre brazos fue de −6,5 puntos porcentuales (IC95 % −8,1 a −4,9): el intervalo entero queda lejos del cero, así que la dirección del hallazgo no depende de la variabilidad del muestreo.

La reducción del perímetro de cintura siguió la misma dirección: −18,4 cm frente a −13,0 cm, con una diferencia de −5,4 cm (IC95 % −7,1 a −3,6). Y la proporción de participantes que alcanzó una reducción de al menos el 20 % fue de 55,0 % frente a 31,1 %.

La explicación mecanística que se maneja apunta al segundo receptor: tirzepatida activa GLP-1 y GIP a la vez. Qué añade exactamente el receptor GIP al GLP-1 sigue siendo una pregunta con varias hipótesis abiertas y ninguna cerrada. Un escalón más allá, qué cambia sumar un tercer receptor, el de glucagón, como hace retatrutida está todavía menos cerrado. Que la diferencia exista en un ensayo no significa que su causa esté establecida.

Lo que un ensayo de este tipo no puede decir

Es la parte que más se salta al citar estos números.

• Diseño abierto. Sin enmascaramiento, la expectativa influye en la adherencia, en el esfuerzo dietético y en cómo se reportan los síntomas. Sobre el peso medido en báscula el efecto es menor que sobre un desenlace subjetivo, pero no es cero.
• Diabetes excluida. El resultado no se traslada a personas con diabetes tipo 2. Esa comparación necesita otro ensayo, con otra población.
• Setenta y dos semanas. Lo que ocurre a los tres o cinco años no se midió. Tampoco qué pasa al interrumpir.
• Dos esquemas, no dos moléculas en abstracto. Se comparó tirzepatida hasta 15 mg con semaglutida hasta 2,4 mg. Otras dosis, otras formulaciones o un calendario distinto son otra comparación, no esta.
• Desenlaces de peso, no clínicos. El ensayo midió peso y perímetro de cintura. No midió mortalidad, eventos cardiovasculares ni ninguna variable de salud a largo plazo.
• La media no es el individuo. Un −20,2 % de media convive con una distribución amplia de respuestas individuales, y las de ambos brazos se solapan mucho.
• Financiación del fabricante de una de las dos moléculas. Es el estándar del sector y no equivale a sesgo demostrado, pero es información que el lector merece tener a la vista.

Añadimos una limitación nuestra: el texto completo del artículo no fue accesible para verificación, de modo que tablas, análisis de subgrupos y detalle de seguridad no están verificados y no se reproducen aquí. La revista publicó además tres cartas al editor sobre este ensayo, señal de que la discusión metodológica siguió después de la publicación.

Tolerancia y abandono en cada brazo

Lo verificable a nivel de resumen es poco, y conviene decirlo así en lugar de rellenar el hueco.

No hubo muertes en ninguno de los dos brazos. Los eventos adversos graves fueron 18 de 374 en tirzepatida y 13 de 376 en semaglutida; los denominadores no coinciden con los aleatorizados porque corresponden a quienes recibieron tratamiento. Con ese número de eventos, la diferencia entre 18 y 13 no sostiene ninguna conclusión sobre seguridad comparada: es del orden de lo que produce el azar en muestras de este tamaño.

Las tasas de náusea, vómitos o diarrea por brazo, y el porcentaje de abandono por efectos adversos en cada uno, están en las tablas del artículo completo. No las hemos podido verificar contra la fuente primaria, así que no se escriben. Un dato de tolerabilidad sin verificar vale menos que la ausencia del dato.

Lo que sí está establecido para toda la clase es el mecanismo detrás de esos síntomas y su curso temporal: el enlentecimiento del vaciamiento gástrico concentra las molestias en la fase de escalada y tiende a atenuarlas después, como explica por qué ocurren los efectos gastrointestinales y cuándo dejan de ocurrir. Eso es conocimiento de clase, no un hallazgo de SURMOUNT-5.

Cómo leer este dato sin sobreinterpretarlo

La frase defendible es larga y poco vendible: en adultos con obesidad o sobrepeso con comorbilidad y sin diabetes, durante 72 semanas, con escalada hasta la dosis máxima de cada molécula, tirzepatida produjo una reducción media de peso 6,5 puntos porcentuales mayor que semaglutida. Todo lo que se recorte de esa frase añade algo que el ensayo no midió.

«Mejor» tampoco es una categoría que devuelva un ensayo. Devuelve una diferencia en un desenlace, en una población y durante un tiempo. Un fármaco puede ganar en la media de un desenlace y perder en tolerabilidad, coste o disponibilidad, y nada de eso se resuelve con el número principal.

Queda el marco regulatorio, que es donde más se confunde. Las dos moléculas están aprobadas por agencias: en la UE, la indicación de peso de tirzepatida va bajo Mounjaro (EMEA/H/C/005620, autorizado en septiembre de 2022) y la semaglutida está autorizada como Wegovy (EMEA/H/C/005422, enero de 2022); en EE. UU., Zepbound se aprobó en noviembre de 2023 para el control crónico del peso. Un compuesto de investigación con la misma denominación química —como la ficha de tirzepatide de este catálogo— no es ese producto aprobado: difiere en cadena de custodia, control de calidad y marco legal, y no está destinado a uso humano.

Estas cifras corresponden a protocolos de investigación clínica bajo supervisión médica. No son una recomendación de uso ni un protocolo aplicable fuera de ese contexto.

Este contenido es exclusivamente educativo y no constituye consejo médico, diagnóstico ni recomendación terapéutica. Los compuestos mencionados son productos de investigación (Research Use Only) y no están aprobados por INVIMA, FDA, EMA ni ANSM para uso terapéutico en humanos. Cualquier decisión relacionada con la salud debe tomarse con un profesional médico habilitado.