Los agonistas de la clase GLP-1 se dividen por el número de receptores que activan: mono-agonistas (solo GLP-1), duales (GLP-1 + GIP) y triples (GLP-1 + GIP + glucagón). Cada receptor añadido aporta un mecanismo distinto —saciedad, manejo de nutrientes y gasto energético— y también un perfil de efectos adversos distinto.
Qué es una incretina y por qué el intestino habla con el cerebro
En los años sesenta se observó algo que no encajaba: administrar glucosa por vía oral provocaba una respuesta de insulina mucho mayor que administrar la misma cantidad por vía intravenosa. Si el páncreas solo reaccionara al nivel de glucosa en sangre, ambas rutas deberían producir la misma respuesta.
La explicación resultó ser que el intestino envía un aviso previo. Cuando detecta nutrientes, libera hormonas que preparan al páncreas antes de que la glucosa llegue. A ese fenómeno se le llamó efecto incretina, y las dos hormonas responsables son:
- GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1), secretado por las células L del íleon y el colon.
- GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa), secretado por las células K del duodeno y el yeyuno.
Ambas se degradan en minutos por la enzima DPP-4. Ahí está la clave del diseño farmacológico de toda esta clase: los análogos sintéticos se modifican para resistir esa degradación, lo que convierte una señal de minutos en una exposición sostenida de días.
El GLP-1 no actúa solo en el páncreas. Tiene receptores en el hipotálamo y en el tronco encefálico, y por esa vía influye en la saciedad y en el vaciamiento gástrico. Es lo que explica que una hormona intestinal acabe modificando el apetito.
Primera generación: el mono-agonismo GLP-1
Los primeros análogos activaban únicamente el receptor de GLP-1. La liraglutida abrió la vía y la semaglutida definió la generación.
El ensayo de referencia en obesidad es STEP-1, publicado en el New England Journal of Medicine en 2021. Sus datos:
- Población: 1.961 adultos con sobrepeso u obesidad, sin diabetes tipo 2.
- Intervención: semaglutida 2,4 mg semanales por vía subcutánea, más intervención sobre estilo de vida.
- Duración: 68 semanas.
- Resultado: reducción media del peso corporal del 14,9%, frente al 2,4% del grupo placebo.
Los efectos adversos fueron mayoritariamente gastrointestinales —náuseas, diarrea, vómitos—, en general leves a moderados y más frecuentes durante el escalado de dosis.
Segunda generación: qué aporta el receptor GIP
Durante décadas el GIP se consideró el hermano irrelevante del GLP-1: en personas con diabetes tipo 2 su efecto insulinotrópico está muy reducido. La sorpresa fue que añadir agonismo GIP a un agonista GLP-1 producía más efecto que el GLP-1 solo, incluso en poblaciones donde el GIP aislado hace poco.
El mecanismo exacto sigue discutiéndose. Las hipótesis incluyen un efecto directo sobre el tejido adiposo, una acción central complementaria sobre el apetito y una mejor tolerancia gastrointestinal que permite alcanzar dosis más altas del componente GLP-1.
La tirzepatida es el agonista dual de referencia. En SURMOUNT-1 (NEJM, 2022):
- Población: adultos con obesidad o sobrepeso, sin diabetes tipo 2.
- Dosis: 5, 10 y 15 mg semanales.
- Duración: 72 semanas.
- Resultado: reducción media entre el 16,0% y el 22,5% según dosis y estimando.
Ese "según estimando" no es un matiz de estadístico quisquilloso, y merece su propio apartado.
Por qué la misma cifra aparece de dos maneras. Los ensayos modernos reportan dos análisis. El estimando de eficacia mide qué pasa en quien completa el tratamiento según lo previsto. El estimando de régimen de tratamiento mide qué pasa en todos los asignados, incluidos quienes abandonaron. El primero da cifras más altas; el segundo se parece más a lo que ocurre en la práctica. Comparar el estimando de eficacia de un fármaco con el de régimen de tratamiento de otro produce comparaciones falsas — y es un error frecuente en el marketing del sector.
Tercera generación: el receptor de glucagón
Añadir agonismo del receptor de glucagón parece contraintuitivo. El glucagón sube la glucemia: es la hormona que se administra en una hipoglucemia grave. ¿Por qué añadirla a un fármaco metabólico?
Porque el glucagón hace otra cosa además de movilizar glucosa: aumenta el gasto energético. Actúa sobre el hígado incrementando la oxidación de ácidos grasos y el consumo basal de energía. Los dos primeros receptores actúan sobre la entrada —cuánto se come y cómo se maneja—; el tercero actúa sobre la salida.
La apuesta del diseño es que el componente GLP-1 contrarreste el efecto hiperglucemiante del glucagón, dejando el aumento de gasto energético sin su contrapartida. Los datos publicados sugieren que el equilibrio funciona, aunque exige un escalado de dosis cuidadoso.
La retatrutida es el triple agonista más avanzado. Su recorrido:
Fase 2 (NEJM, 2023): 338 participantes con obesidad, 48 semanas, dosis hasta 12 mg. Reducción media del 24,2% en el grupo de dosis más alta. Fue el resultado que colocó a la molécula en el mapa.
TRIUMPH-1 (resultados preliminares comunicados en mayo de 2026): 2.339 participantes aleatorizados, 80 semanas, dosis de 4, 9 y 12 mg frente a placebo.
| Grupo | Reducción media de peso a 80 semanas |
|---|---|
| Retatrutida 4 mg | 17,6% |
| Retatrutida 9 mg | 23,7% |
| Retatrutida 12 mg | 25,0% |
| Placebo | 3,9% |
En una extensión preespecificada, 532 participantes con IMC ≥35 que toleraron su dosis fueron escalados a la máxima tolerada; a las 104 semanas alcanzaron hasta un 30% de reducción.
TRIUMPH-4 estudió una población distinta —obesidad con artrosis de rodilla— y reportó un 28,7% a las 68 semanas con 12 mg.
Advertencia obligatoria sobre esta tabla. Las cifras de STEP-1, SURMOUNT-1 y TRIUMPH-1 proceden de ensayos con poblaciones, duraciones y estimandos distintos. STEP-1 midió a 68 semanas, SURMOUNT-1 a 72, TRIUMPH-1 a 80. Ponerlas en columna sugiere una comparación directa que los datos no sostienen. La única comparación válida entre dos moléculas es un ensayo cabeza a cabeza; para semaglutida y tirzepatida existe (SURMOUNT-5), pero para retatrutida frente a cualquiera de las dos, no existe todavía.
Un segundo matiz sobre TRIUMPH-1: en el momento de escribir esto, sus resultados son comunicación preliminar del promotor, no publicación revisada por pares. Esa distinción importa. Un topline es un resumen elegido por quien financia el ensayo; la publicación completa incluye los datos que no caben en un comunicado.
Por qué más receptores también significa más efectos adversos
Esta es la parte que el marketing del sector omite sistemáticamente, y es la más útil para decidir.
En TRIUMPH-1, con la dosis más alta, los efectos adversos reportados fueron: náuseas en el 42,4%, diarrea en el 32,0%, estreñimiento en el 26,1% y vómitos en el 25,3%. Alrededor de un 10% reportó disestesias e infecciones urinarias, en su mayoría leves a moderadas y resueltas.
Los abandonos por efectos adversos siguieron una escalera clara:
| Grupo | Abandono por efectos adversos |
|---|---|
| Placebo | 4,9% |
| Retatrutida 4 mg | 4,1% |
| Retatrutida 9 mg | 6,9% |
| Retatrutida 12 mg | 11,3% |
Casi uno de cada nueve participantes en la dosis alta abandonó el ensayo por no tolerarla. Ese dato pertenece a la misma conversación que el 25%, y separarlos da una imagen falsa.
Hay además un efecto que la clase entera comparte y que se discute poco: la pérdida de peso incluye masa magra. Los ensayos que han medido composición corporal encuentran que una fracción relevante del peso perdido es tejido magro, no solo grasa. Es una limitación de la clase completa, no de una molécula concreta.
Lo que ningún ensayo ha resuelto todavía
El mantenimiento. La extensión de STEP-1 documentó que, tras retirar el tratamiento, los participantes recuperaron una parte sustancial del peso perdido y los marcadores cardiometabólicos volvieron hacia el punto de partida. Eso reformula la pregunta: no es cuánto se pierde en 68 semanas, sino qué ocurre después. Y esa respuesta, para la clase entera, sigue siendo incómoda.
El larguísimo plazo. El seguimiento más extenso disponible se cuenta en años, no en décadas. Qué implica la exposición sostenida durante veinte años es desconocido para todas las moléculas de la clase.
Los desenlaces duros de la retatrutida. El programa que evalúa eventos cardiovasculares está en curso. Hasta que lea, lo que hay son datos de peso y de marcadores intermedios, que no son lo mismo que una reducción demostrada de eventos.
Quién responde y quién no. La variabilidad entre individuos es amplia y no existe todavía un predictor fiable de respuesta.
Puedes ver la ficha técnica del triple agonista para el detalle de la molécula, o el desglose completo de las cuatro lecturas del programa TRIUMPH.
Preguntas frecuentes
¿Un triple agonista es siempre mejor que un dual?
Los datos disponibles no permiten afirmarlo, porque no existe ningún ensayo que compare directamente retatrutida con tirzepatida. Las cifras de sus ensayos respectivos proceden de poblaciones y duraciones distintas. Lo que sí muestran los datos es que el escalado de receptores viene acompañado de más abandonos por intolerancia.
¿Por qué se administran una vez por semana?
Porque las modificaciones estructurales que resisten a la DPP-4 y la unión a albúmina prolongan la vida media hasta el rango de días. Eso permite una exposición estable con una sola aplicación semanal.
¿Qué significa que un resultado sea *topline*?
Que el promotor del ensayo ha comunicado los resultados principales antes de la publicación completa. Es información legítima, pero incompleta: no ha pasado revisión por pares y el promotor elige qué destacar. La publicación posterior puede matizar cifras.
¿La retatrutida está aprobada en algún país?
No. En el momento de esta revisión no cuenta con aprobación de la FDA, la EMA, el INVIMA ni ninguna otra agencia reguladora para ninguna indicación. Es un compuesto en investigación.
¿Por qué las cifras de un mismo ensayo aparecen distintas según la fuente?
Casi siempre por el estimando. Un mismo ensayo publica el análisis de eficacia y el de régimen de tratamiento, y sus cifras difieren varios puntos. Una fuente que cita un número sin decir cuál de los dos usa está dando un dato incompleto.
Referencias
- Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021;384:989–1002. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183
- Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022;387:205–216. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038
- Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023;389:514–526. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972
- Aronne LJ, et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-5). New England Journal of Medicine, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2416394
- Wilding JPH, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2022;24(8):1553–1564. PMC9542252
- Phase III retatrutide study demonstrates 30% weight loss. The Pharmaceutical Journal, 21 de mayo de 2026. pharmaceutical-journal.com
- Eli Lilly and Company. Lilly's triple agonist, retatrutide, delivered powerful weight loss in pivotal Phase 3 obesity trial (TRIUMPH-1, comunicado). investor.lilly.com
Escrito por el Equipo Editorial Bionic. Última revisión: agosto de 2026.
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Estas cifras corresponden a protocolos de investigación clínica bajo supervisión médica. No son una recomendación de uso ni un protocolo aplicable fuera de ese contexto.
Este contenido es exclusivamente educativo y no constituye consejo médico, diagnóstico ni recomendación terapéutica. Los compuestos mencionados son productos de investigación (Research Use Only) y no están aprobados por INVIMA, FDA, EMA ni ANSM para uso terapéutico en humanos. Cualquier decisión relacionada con la salud debe tomarse con un profesional médico habilitado.