Un agoniste du récepteur GLP-1 est une molécule qui se fixe sur ce récepteur et l'active ; à partir de là, la classe se trie selon le nombre de récepteurs activés : mono-agonistes (GLP-1 seul), doubles (GLP-1 + GIP) et triples (GLP-1 + GIP + glucagon). Chaque récepteur ajouté apporte un mécanisme différent — satiété, gestion des nutriments et dépense énergétique — et, avec lui, un profil d'effets indésirables différent.
Ce qu'est une incrétine, et pourquoi l'intestin parle au cerveau
Dans les années soixante, une observation ne collait pas : administrer du glucose par voie orale provoquait une réponse insulinique bien plus forte que la même quantité administrée par voie intraveineuse. Si le pancréas ne réagissait qu'au taux de glucose sanguin, les deux voies auraient dû produire la même réponse.
L'explication tenait à un avertissement envoyé en amont par l'intestin. Lorsqu'il détecte des nutriments, il libère des hormones qui préparent le pancréas avant même que le glucose n'arrive. Ce phénomène a reçu le nom d'effet incrétine, et les deux hormones responsables sont :
- GLP-1 (peptide apparenté au glucagon de type 1), sécrété par les cellules L de l'iléon et du côlon.
- GIP (polypeptide insulinotrope dépendant du glucose), sécrété par les cellules K du duodénum et du jéjunum.
Toutes deux sont dégradées en quelques minutes par l'enzyme DPP-4. C'est là que se joue la conception pharmacologique de toute la classe : les analogues de synthèse sont modifiés pour résister à cette dégradation, ce qui transforme un signal de quelques minutes en une exposition soutenue pendant des jours.
Le GLP-1 n'agit pas seulement sur le pancréas. Il dispose de récepteurs dans l'hypothalamus et dans le tronc cérébral et influe, par cette voie, sur la satiété et sur la vidange gastrique. C'est ce qui explique qu'une hormone intestinale finisse par modifier l'appétit.
Première génération : le mono-agonisme GLP-1
Les premiers analogues n'activaient qu'un seul récepteur, celui du GLP-1 : un agoniste du récepteur GLP-1 au sens strict. Le liraglutide a ouvert la voie et le semaglutide a défini la génération.
L'essai de référence dans l'obésité est STEP-1, publié dans le New England Journal of Medicine en 2021. Ses données :
- Population : 1 961 adultes en surpoids ou en situation d'obésité, sans diabète de type 2.
- Intervention : semaglutide 2,4 mg par semaine par voie sous-cutanée, associé à une intervention sur le mode de vie.
- Durée : 68 semaines.
- Résultat : réduction moyenne du poids corporel de 14,9 %, contre 2,4 % dans le groupe placebo.
Les effets indésirables ont été majoritairement gastro-intestinaux — nausées, diarrhée, vomissements —, en général légers à modérés et plus fréquents pendant la phase d'augmentation des doses.
Deuxième génération : ce qu'apporte le récepteur GIP
Pendant des décennies, le GIP a été considéré comme le frère sans intérêt du GLP-1 : chez les personnes atteintes de diabète de type 2, son effet insulinotrope est très diminué. La surprise est venue de là — ajouter un agonisme GIP à un agoniste du récepteur GLP-1 produisait plus d'effet que le GLP-1 seul, y compris dans des populations où le GIP isolé fait peu de choses.
Le mécanisme exact reste discuté. Les hypothèses avancées comprennent un effet direct sur le tissu adipeux, une action centrale complémentaire sur l'appétit et une meilleure tolérance gastro-intestinale, qui permettrait d'atteindre des doses plus élevées du composant GLP-1.
Le tirzepatide est l'agoniste double de référence. Dans SURMOUNT-1 (NEJM, 2022) :
- Population : adultes en situation d'obésité ou de surpoids, sans diabète de type 2.
- Doses : 5, 10 et 15 mg par semaine.
- Durée : 72 semaines.
- Résultat : réduction moyenne comprise entre 16,0 % et 22,5 % selon la dose et l'estimand.
Ce « selon l'estimand » n'est pas une coquetterie de statisticien tatillon, et il mérite qu'on s'y arrête.
Pourquoi un même chiffre apparaît sous deux formes. Les essais modernes rapportent deux analyses. L'estimand d'efficacité mesure ce qui se passe chez les personnes qui suivent le traitement comme prévu. L'estimand de régime de traitement mesure ce qui se passe chez toutes les personnes randomisées, y compris celles qui ont abandonné. Le premier donne des chiffres plus élevés ; le second ressemble davantage à ce qui se produit en pratique. Comparer l'estimand d'efficacité d'un médicament à l'estimand de régime de traitement d'un autre produit des comparaisons fausses — et c'est une erreur fréquente dans le marketing du secteur.
Troisième génération : le récepteur du glucagon
Ajouter un agonisme du récepteur du glucagon paraît contre-intuitif. Le glucagon élève la glycémie : c'est l'hormone que l'on administre lors d'une hypoglycémie sévère. Pourquoi l'ajouter à un médicament métabolique ?
Parce que le glucagon fait autre chose que mobiliser du glucose : il augmente la dépense énergétique. Il agit sur le foie en accroissant l'oxydation des acides gras et la consommation basale d'énergie. Les deux premiers récepteurs agissent sur l'entrée (combien on mange et comment les nutriments sont gérés) ; le troisième agit sur la sortie.
Le pari de conception est que le composant GLP-1 contrebalance l'effet hyperglycémiant du glucagon, en laissant l'augmentation de la dépense énergétique sans sa contrepartie. Les données publiées suggèrent que l'équilibre tient, même s'il exige une augmentation des doses prudente.
Le retatrutide est le triple agoniste le plus avancé. Son parcours :
Phase 2 (NEJM, 2023) : 338 participants en situation d'obésité, 48 semaines, doses allant jusqu'à 12 mg. Réduction moyenne de 24,2 % dans le groupe recevant la dose la plus élevée. C'est le résultat qui a placé la molécule sur la carte.
TRIUMPH-1 (résultats préliminaires communiqués en mai 2026) : 2 339 participants randomisés, 80 semaines, doses de 4, 9 et 12 mg contre placebo.
| Groupe | Réduction moyenne du poids à 80 semaines |
|---|---|
| Retatrutide 4 mg | 17,6 % |
| Retatrutide 9 mg | 23,7 % |
| Retatrutide 12 mg | 25,0 % |
| Placebo | 3,9 % |
Dans une extension préspécifiée, 532 participants ayant un IMC ≥ 35 et tolérant leur dose ont été augmentés jusqu'à la dose maximale tolérée ; à 104 semaines, ils ont atteint jusqu'à 30 % de réduction.
TRIUMPH-4 a étudié une population différente — obésité avec arthrose du genou — et a rapporté 28,7 % à 68 semaines avec 12 mg.
Avertissement obligatoire au sujet de ce tableau. Les chiffres de STEP-1, SURMOUNT-1 et TRIUMPH-1 proviennent d'essais aux populations, aux durées et aux estimands différents. STEP-1 a mesuré à 68 semaines, SURMOUNT-1 à 72, TRIUMPH-1 à 80. Les aligner en colonne suggère une comparaison directe que les données ne soutiennent pas. La seule comparaison valable entre deux molécules est un essai en face-à-face ; pour le semaglutide et le tirzepatide, il existe (SURMOUNT-5), mais pour le retatrutide face à l'une ou à l'autre, il n'existe pas encore.
Une seconde nuance au sujet de TRIUMPH-1 : au moment où ces lignes sont écrites, ses résultats relèvent d'une communication préliminaire du promoteur, et non d'une publication relue par les pairs. La distinction compte. Un topline est un résumé choisi par celui qui finance l'essai ; la publication complète, elle, contient les données qui n'entrent pas dans un communiqué.
Pourquoi plus de récepteurs signifie aussi plus d'effets indésirables
C'est la partie que le marketing du secteur passe systématiquement sous silence, et c'est la plus utile pour décider.
Dans TRIUMPH-1, à la dose la plus élevée, les effets indésirables rapportés ont été : nausées chez 42,4 % des participants, diarrhée chez 32,0 %, constipation chez 26,1 % et vomissements chez 25,3 %. Environ 10 % ont rapporté des dysesthésies et des infections urinaires, pour la plupart légères à modérées et résolutives.
Les abandons pour effets indésirables ont suivi un escalier net :
| Groupe | Abandon pour effets indésirables |
|---|---|
| Placebo | 4,9 % |
| Retatrutide 4 mg | 4,1 % |
| Retatrutide 9 mg | 6,9 % |
| Retatrutide 12 mg | 11,3 % |
Près d'un participant sur neuf, à la dose élevée, a quitté l'essai faute de la tolérer. Cette donnée appartient à la même conversation que les 25 %, et les séparer donne une image fausse.
Il existe par ailleurs un effet que la classe entière partage et dont on parle peu : la perte de poids comprend de la masse maigre. Les essais qui ont mesuré la composition corporelle constatent qu'une fraction non négligeable du poids perdu est du tissu maigre, et pas seulement de la graisse. C'est une limite de la classe complète, pas d'une molécule en particulier.
Ce qu'aucun essai n'a encore résolu
Le maintien. L'extension de STEP-1 a documenté qu'après l'arrêt du traitement, les participants ont repris une part substantielle du poids perdu et que les marqueurs cardiométaboliques sont revenus vers leur point de départ. Cela reformule la question : l'enjeu n'est pas combien on perd en 68 semaines, mais ce qui se passe ensuite. Et cette réponse, pour la classe entière, reste inconfortable.
Le très long terme. Le suivi le plus étendu dont on dispose se compte en années, pas en décennies. Ce qu'implique une exposition soutenue pendant vingt ans est inconnu pour toutes les molécules de la classe.
Les critères de jugement durs du retatrutide. Le programme qui évalue les événements cardiovasculaires est en cours. Tant qu'il n'a pas rendu ses conclusions, ce dont on dispose, ce sont des données de poids et de marqueurs intermédiaires, qui ne valent pas une réduction démontrée des événements.
Qui répond et qui ne répond pas. La variabilité entre les individus est large et il n'existe pas encore de prédicteur fiable de la réponse.
Vous pouvez consulter la fiche technique du triple agoniste pour le détail de la molécule, ou le décryptage complet des quatre lectures du programme TRIUMPH.
Questions fréquentes
Un triple agoniste est-il toujours meilleur qu'un double ?
Les données disponibles ne permettent pas de l'affirmer, car il n'existe aucun essai comparant directement le retatrutide au tirzepatide. Les chiffres de leurs essais respectifs proviennent de populations et de durées différentes. Ce que les données montrent, en revanche, c'est que l'ajout de récepteurs s'accompagne de davantage d'abandons pour intolérance.
Pourquoi ces molécules s'administrent-elles une fois par semaine ?
Parce que les modifications structurelles qui résistent à la DPP-4 et la liaison à l'albumine prolongent la demi-vie jusqu'à l'ordre de quelques jours. Cela permet une exposition stable avec une seule application hebdomadaire.
Que signifie qu'un résultat soit *topline* ?
Que le promoteur de l'essai a communiqué les résultats principaux avant la publication complète. C'est une information légitime, mais incomplète : elle n'a pas été relue par les pairs et le promoteur choisit ce qu'il met en avant. La publication ultérieure peut nuancer les chiffres.
Le retatrutide est-il approuvé dans un pays ?
Non. Au moment de cette révision, il ne dispose d'aucune approbation de la FDA, de l'EMA, de l'INVIMA ni d'aucune autre agence réglementaire, pour aucune indication. C'est un composé en recherche.
Pourquoi les chiffres d'un même essai diffèrent-ils selon la source ?
Presque toujours à cause de l'estimand. Un même essai publie l'analyse d'efficacité et celle de régime de traitement, et leurs chiffres diffèrent de plusieurs points. Une source qui cite un nombre sans préciser lequel des deux elle utilise donne une donnée incomplète.
Références
- Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021;384:989–1002. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183
- Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022;387:205–216. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038
- Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023;389:514–526. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972
- Aronne LJ, et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-5). New England Journal of Medicine, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2416394
- Wilding JPH, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2022;24(8):1553–1564. PMC9542252
- Phase III retatrutide study demonstrates 30% weight loss. The Pharmaceutical Journal, 21 mai 2026. pharmaceutical-journal.com
- Eli Lilly and Company. Lilly's triple agonist, retatrutide, delivered powerful weight loss in pivotal Phase 3 obesity trial (TRIUMPH-1, communiqué). investor.lilly.com
Rédigé par l'équipe éditoriale Bionic. Dernière révision : août 2026.
Comment nous travaillons : notre politique éditoriale et notre hiérarchie des sources.
Ces chiffres proviennent de protocoles de recherche clinique menés sous supervision médicale. Ils ne constituent ni une recommandation d'usage ni un protocole applicable en dehors de ce cadre.
Ce contenu est exclusivement éducatif et ne constitue ni un conseil médical, ni un diagnostic, ni une recommandation thérapeutique. Les composés mentionnés sont des produits de recherche (Research Use Only) et ne sont approuvés ni par l'INVIMA, ni par la FDA, ni par l'EMA, ni par l'ANSM pour un usage thérapeutique chez l'humain. Toute décision liée à la santé doit être prise avec un professionnel de santé habilité.