NAD+, NMN y NR: tres formas de subir el mismo cofactor

NMN y NR son moléculas distintas con el mismo destino: el organismo las convierte en NAD+. Los ensayos en humanos han demostrado la primera mitad de esa frase —ambos elevan el cofactor de forma medible y reproducible— y ninguno ha demostrado la segunda, que esa elevación se traduzca en un desenlace clínico. Toda la comparación entre las tres formas se juega dentro de ese hueco.

Qué es un precursor y por qué se usan

El NAD+ es una molécula grande y cargada. Las células no la captan bien intacta, y la evidencia disponible apunta a que buena parte se degrada fuera de la célula a fragmentos más pequeños que sí entran y se reensamblan dentro. Esa limitación física es la razón de que el campo trabaje con precursores y no con el cofactor completo.

La ruta es escalonada. El NR (nicotinamida ribósido) entra en la célula y una quinasa lo fosforila a NMN. El NMN (mononucleótido de nicotinamida) pasa a NAD+ en un solo paso enzimático. Sobre el papel, el NMN está más cerca del destino.

Ese «sobre el papel» importa. El NMN también está cargado, y parte de la literatura sostiene que en la membrana se desfosforila a NR para entrar, con lo que la ventaja de un paso desaparecería. Se propuso además un transportador específico, y su relevancia fisiológica sigue discutida. Ningún ensayo en humanos ha zanjado por qué puerta entra cada forma.

El descenso del cofactor con la edad, y las razones que la literatura le atribuye, están desarrollados en NAD+: por qué el cofactor cae con la edad y qué se ha intentado.

Lo que cada uno muestra en ensayos humanos

NR es el más estudiado. Un trabajo de 2016 estableció que se absorbe por vía oral en humanos y eleva el metaboloma del NAD+ en sangre. Después llegaron ensayos controlados: en adultos de mediana edad y mayores, un esquema de ensayo de 1.000 mg al día sostenido durante semanas elevó el NAD+ en células mononucleares de sangre periférica, mientras que los desenlaces secundarios —presión arterial, rigidez arterial— no alcanzaron significación. En varones con obesidad, doce semanas no modificaron la sensibilidad a la insulina. En músculo esquelético de hombres mayores, el NR elevó el metaboloma del NAD+ y dejó firmas transcriptómicas y antiinflamatorias, sin mejora demostrada de la función muscular medida.

NMN tiene menos ensayos y más recientes. El más citado, de 2021, aleatorizó a mujeres posmenopáusicas con prediabetes a un esquema de 250 mg al día durante diez semanas y encontró un aumento de la sensibilidad a la insulina en músculo medida con pinza euglucémica, sin cambios en peso, presión arterial ni lípidos. Es un ensayo pequeño, con un único desenlace positivo y sin replicación publicada. El resto de la literatura en humanos son estudios de tolerabilidad y farmacocinética.

NAD+ administrado como tal no tiene ensayos con desenlaces clínicos por ninguna vía. Lo que existe es un estudio piloto de farmacocinética con infusión intravenosa que describió el perfil plasmático y la aparición de metabolitos, compatible con degradación antes de la captación.

La última fila es la más relevante para quien busca «cuál es mejor»: no existe un ensayo cabeza a cabeza publicado. Cualquier ranking entre las tres formas se construye cruzando estudios con dosis, duraciones, poblaciones y métodos de medición distintos. Eso no es una comparación.

La vía de administración cambia la pregunta

Por vía oral, los precursores atraviesan intestino e hígado antes de llegar a la circulación, y una fracción se metaboliza por el camino a nicotinamida. Cuánto llega intacto a cada tejido es lo que no se ha cuantificado bien: los ensayos miden NAD+ en sangre total o en células mononucleares porque son accesibles, no porque sean el tejido de interés.

La vía intravenosa invierte el problema. Alcanza concentraciones plasmáticas altas de inmediato y deja abierta la captación intracelular. Se reporta con frecuencia malestar durante la infusión —opresión torácica, náusea, rubor— asociado a la velocidad de administración, y no hay datos de seguridad con administración repetida.

Para las formas inyectables usadas en investigación, la literatura disponible no da una cifra de biodisponibilidad tisular en humanos ni farmacocinética subcutánea comparable a la oral. Los datos analíticos de lote del material de investigación están en su ficha técnica.

De ahí que «cuál sube más» dependa de la vía, del tejido y del compartimento que se mida. Ninguna de esas tres variables se ha fijado en un diseño común que permita comparar.

El marcador frente al desenlace

Un marcador sustituto solo vale como atajo cuando se ha demostrado que moverlo mueve el desenlace. Esa demostración es un requisito, no un supuesto, y la farmacología acumula casos donde el atajo falló: fármacos que suprimían arritmias ventriculares y aumentaron la mortalidad, compuestos que elevaban el colesterol HDL sin beneficio clínico.

El NAD+ no ha pasado esa prueba. Sabemos que los precursores lo elevan. No sabemos si la elevación es la variable que importa, si el nivel en sangre refleja el de los tejidos donde se supone que actúa, ni si el descenso con la edad es causa del deterioro o consecuencia de él. Si fuera consecuencia, reponerlo sería corregir un indicador sin tocar el proceso.

Con MOTS-c: el péptido codificado en la mitocondria ocurre lo mismo: mecanismo descrito con detalle, señales preclínicas coherentes y un vacío en el punto donde deberían estar los desenlaces en personas. Los dos apuntan además al mismo orgánulo por caminos distintos, y esa comparación —reponer el cofactor o activar una vía de señalización— tampoco tiene un ensayo que la resuelva.

Por qué este campo genera tanto ruido

Primero, porque el marcador es barato de mover y fácil de medir. Un estudio que mida NAD+ en sangre tras dar un precursor saldrá positivo casi con seguridad, y ese resultado se comunica como si respondiera a la pregunta de fondo. No la responde.

Segundo, por la estructura económica. Las moléculas son viejas y el negocio está en el complemento, no en el fármaco. Nadie tiene incentivo para financiar un ensayo de desenlaces con horizonte de años cuando el producto ya se vende sin necesitarlo.

Tercero, por la confusión regulatoria. El NR se comercializa como complemento con notificaciones de nuevo ingrediente aceptadas en EE. UU. y figura como nuevo alimento autorizado en la Unión Europea. La FDA, en cambio, concluyó que el NMN no encaja en la definición legal de complemento alimenticio estadounidense, por haber sido antes objeto de investigación como fármaco. Es una disputa sobre la categoría, no sobre la eficacia, y se ha leído como si dijera algo sobre si funciona.

Cuarto, por los relojes de «edad biológica» usados como desenlace. Son estimadores estadísticos, no resultados clínicos, y sustituyen una pregunta difícil por una cómoda. Otros candidatos arrastran el mismo vicio con marcadores propios: al epitalón se le mide la longitud de los telómeros igual que aquí se mide el nivel del cofactor, y en ninguno de los dos casos se ha demostrado que mover el número mueva nada más. Cómo separar ese ruido de la señal está en Péptidos y longevidad: cómo separar la señal del ruido.

Qué ensayo resolvería la duda

Uno con cuatro características que hoy no se dan juntas.

Desenlace clínico o funcional como variable principal, no el nivel de NAD+. Capacidad física medida, eventos, función cognitiva evaluada con instrumentos validados.

Tres brazos o más: NR, NMN y placebo, con la misma dosis equimolar, la misma duración y la misma población. Sin eso no hay comparación posible entre precursores, solo estudios yuxtapuestos.

Confirmación de que el compuesto llega: medición de NAD+ en el tejido diana, no solo en sangre. Sin ese dato, un resultado negativo es ambiguo: no se distingue si la hipótesis falla o si el compuesto no llegó.

Población con déficit documentado y tamaño suficiente. Si el efecto existe, es más probable detectarlo donde el cofactor está realmente bajo que en adultos sanos.

Hay ensayos registrados con precursores en enfermedades neurodegenerativas y metabólicas que se acercan a parte de ese diseño. Ninguno publicado reúne las cuatro condiciones. Cómo pesar lo que vaya saliendo está en Niveles de evidencia: cómo leer un estudio antes de creerlo.

Lo que la evidencia no resuelve

• Si elevar el NAD+ produce algún beneficio clínico. Es la pregunta central y sigue abierta para las tres formas.
• Cuál de los precursores es superior. No hay comparación directa publicada, y no se ha cuantificado la diferencia entre ellos en ningún ensayo.
• Qué llega a cada tejido. La biodisponibilidad tisular en humanos no está establecida por ninguna vía.
• Dirección causal del descenso con la edad. La asociación está documentada; que el descenso cause el deterioro, no.
• Seguridad a largo plazo. Los ensayos publicados son de semanas o meses. Se ha descrito además, en modelos animales, que un aumento de la disponibilidad de NAD+ puede favorecer la proliferación de determinadas líneas tumorales; no hay datos humanos que confirmen ni descarten esa señal preclínica.

Estas cifras corresponden a protocolos de investigación clínica bajo supervisión médica. No son una recomendación de uso ni un protocolo aplicable fuera de ese contexto.

Este contenido es exclusivamente educativo y no constituye consejo médico, diagnóstico ni recomendación terapéutica. Los compuestos mencionados son productos de investigación (Research Use Only) y no están aprobados por INVIMA, FDA, EMA ni ANSM para uso terapéutico en humanos. Cualquier decisión relacionada con la salud debe tomarse con un profesional médico habilitado.